Acidos grasos omega 3 y enfermedad cardiaca:
las dosis placebo dan resultados placebo?

CellR4 2017, 5(2):e2302 | 27 de Septiembre del 2021 | Dr. Barry Sears

Recientemente se publicó una recomendación médica de la American Heart Association (AHA) que brinda un respaldo relativamente débil al uso de suplementos de omega-3 para la prevención secundaria del infarto de miocardio y la falla cardíaca existente, pero no recomendó su uso para la prevención primaria en pacientes con diabetes o prediabetes, pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, fibrilación auricular recurrente o accidente cerebrovascular¹. ¿Será posible que estos resultados equívocos presentados en la recomendación médica son la consecuencia del uso de dosis potencialmente placebo de ácidos grasos omega-3 utilizados en los estudios? Creo que la respuesta puede ser afirmativa.

Es bien sabido que la enfermedad cardíaca es una condición inflamatoria². Lo que no es bien conocido que hay dos fases de inflamación. Uno es el inicio de la respuesta inflamatoria y el otro es la resolución de la misma respuesta. Ambas son fases activas que están íntimamente ligadas el uno al otro³. Los ácidos grasos omega-3 tienen dos distintos mecanismos de acción en cada fase de la respuesta inflamatoria. El primer mecanismo es una reducción débil de la fase de inicio de la inflamación y el segundo mecanismo es una fuerte aceleración de la fase de resolución de la inflamación. Cada uno de estos mecanismos es único, dependiente de la dosis y está mediado por hormonas únicas derivadas de los ácidos grasos omega-3. En dosis bajas de ácidos grasos omega-3 en la sangre, las hormonas (conocidas como eicosanoides) derivadas de los ácidos grasos omega-3 actúan como agentes antiinflamatorios débiles similares a la aspirina en dosis bajas. En niveles mucho más altos en la sangre, los ácidos grasos omega-3 pueden generar un nuevo grupo excepcionalmente poderoso de hormonas (conocidas como resolvinas) que promueven la fase de resolución de la inflamación. Por lo tanto, la eficacia de los ácidos grasos omega-3 en el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares dependerá en gran medida de la dosis de los niveles de omega-3.ácidos grasos en la sangre. Los niveles bajos de ácidos grasos omega-3 en la sangre generarán resultados esencialmente placebo, ya que los niveles de resolvinas también estarán en niveles de placebo. Curiosamente, no se mencionaron las resolvinas en el recomendación médica de la AHA.

Las resolvinas son excepcionalmente difíciles de medir en la sangre debido a sus bajos niveles y su vida media extremadamente corta. Sin embargo, los niveles de ciertos ácidos grasos en la sangre pueden usarse como marcadores sustitutos de las resolvinas. Los dos mejores marcadores del potencial de generar resolvinas son: EL INDICE OMEGA-3 que consiste en la suma de los ácidos grasos omega-3 de cadena larga, EPA y DHA, o la proporción del ácido grasos omega-6 ácido araquidónico (AA) a EPA, RANGO AA/EPA. El índice omega-3 indica los niveles de los precursores de las resolvinas, mientras que la relación AA / EPA proporciona una indicación del equilibrio de los precursores del inicio de la inflamación en relación con la resolución de la inflamación. Cualquiera de los dos marcadores puede ser un mejor marcador sustituto de enfermedad cardiovascular que el colesterol LDL. Dado que esta es una declaración bastante audaz, permítame apoyarla.

El objetivo de todo tratamiento cardiovascular es reducir la incidencia y, en última instancia, la mortalidad de una enfermedad crónica de este tipo. Desde esa perspectiva, el estudio cardiovascular mas exitoso hasta la fecha ha sido el Lyon Diet Heart Study⁴. Este estudio fue un ensayo de prevención secundaria que utilizó suplementos de ácidos grasos omega-3 combinados con cambios en la dieta para reflejar mejor la dieta mediterránea. Esto significó que los participantes franceses en el grupo activo recibieron instrucciones de consumir más verduras, más frutas, más pescado, así como menos carne y menos mantequilla que los del grupo de control. El grupo activo también consumió altos niveles del ácido graso omega-3 de cadena corta, ácido alfa-linolénico (ALA) en una margarina que contenía un 5% de ácidos grasos trans. Esto se debió a que los participantes franceses del grupo activo no consumirían aceite de oliva virgen extra. Cabe señalar que el ALA se convierte lentamente en EPA, pero no se convierte en absoluto en DHA⁵. Por lo tanto, bajo este protocolo, se esperaría que los niveles de EPA aumenten, pero no los niveles de DHA. Al final de los 27 meses, la mortalidad por todas las causas en el grupo activo se redujo en un 70%. Tan llamativos como los resultados, no hubo cambios en el colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, peso, IMC, presión arterial o triglicéridos entre los dos grupos. El único marcador que cambió entre los dos grupos fue la relación AA / EPA. Esta relación se redujo de 9,0 en el grupo de control a 6,2 en el grupo activo. Esta reducción del 30% en la relación AA / EPA pareció ser el único marcador clínico que podría correlacionarse con la reducción del 70% en la mortalidad por todas las causas y la reducción del 76% en la mortalidad cardiovascular. Sin embargo, nada de la literatura médica ha igualado la eficacia del Lyon Diet Heart Study ni este estudio se mencionó en la recomendación médica de la AHA.

El Estudio Lyon Diet Heart se publicó antes de la introducción de las estatinas. Quizás la eficacia de la reducción del RANGO AA / EPA se vería abrumada en presencia de las estatinas. Esto se abordó en el estudio JELIS⁶. En este estudio de prevención secundaria, más de 18.000 pacientes cardiovasculares japoneses recibieron una estatina. La mitad recibió suplementación de EPA y la otra mitad recibió suplementación de aceite de oliva durante tres años y medio. La proporción inicial de AA / EPA en ambos grupos fue de 1,6 (mucho más baja que en el estudio Lyon Diet Heart Study). Los sujetos que recibieron EPA adicional redujeron su RANGO AA / EPA a 0,8 durante el curso del estudio, mientras que el grupo de control permaneció sin cambios en 1,6. Sin embargo, esa reducción en el RANGO AA / EPA resultó en una reducción adicional del 20% en la incidencia de eventos cardiovasculares, lo que sugiere que la reducción de la proporción AA / EPA fue sinérgica con las estatinas y no contrarrestada por ellas. Análisis subsecuentes de los datos de JELIS indicaron que la RANGO AA / EPA está asociado con una reducción del 38% en la muerte cardiaca súbita o infarto al miocardio fatal o no fatal ⁷.

Otro ensayo ha indicado que la relación AA / EPA es un excelente predictor de la posible ruptura de placas ateroscleríticas vulnerables y blandas ⁸.

La importancia de la relación AA / EPA para predecir la mortalidad cardiovascular se señaló en un estudio de 2012 que analizó la relación AA / EPA en varias nacionalidades y comparó esa relación con la tasa de mortalidad cardiovascular general en sus respectivos países⁹. En la Tabla 1 se muestran los datos comparando estadounidenses con japoneses.

Es difícil explicar la reducción del 70% en la mortalidad cardiovascular entre las dos poblaciones basándose en las diferencias en sus niveles de colesterol LDL. Asimismo, es difícil invocar un aumento de más del 600% en los fumadores como explicación de las diferencias en las tasas de mortalidad cardiovascular en los dos países. Sin embargo, la reducción del 74% en la relación AA / EPA entre las dos poblaciones se correlaciona bien con las diferencias en las tasas nacionales de mortalidad cardiovascular.

El índice omega-3 es otra medida de los niveles adecuados de ácidos grasos omega-3 en la sangre para generar resolvinas. Mientras que la relación AA / EPA analiza el equilibrio de precursores de eicosanoides y resolvinas, el metabolismo de EPA en DHA significa que el índice total de omega-3 siempre será al menos el doble del nivel de EPA. Por lo tanto, cualquiera de los marcadores indicará si los ácidos grasos omega-3 adecuados están presentes en la sangre para proporcionar los sustratos necesarios para producir resolvinas. Una publicación reciente ha sugerido que se requiere un índice de omega-3 entre el 8 y el 11 por ciento de los ácidos grasos totales para ver una protección cardiovascular significativa¹⁰. El índice de omega-3 de los sujetos en la mayoría de los estudios a los que se hace referencia en la declaración de Science Advisory es mucho más bajo que el requerido para observar la protección cardiovascular. Esto sugiere que la suplementación con ácidos grasos omega-3 en dosis bajas nunca afectará, utilizando el índice omega-3 o la proporción AA / EPA lo suficiente para llevarlos a un rango terapéutico requerido para influir en el curso de la enfermedad cardiovascular. Esto explicaría los equívocos resultados observados con la mayoría de los ensayos de intervención citados en la declaración de asesoramiento científico. Este punto fue enfatizado en un estudio reciente de moralidad en más de 6,000 mujeres estadounidenses posmenopáusicas¹¹. En esta población se midieron tanto el índice omega-3 como la relación AA / EPA. Se demostró que el aumento del índice de omega-3 o la disminución de la relación AA / EPA se correlacionó fuertemente con la disminución de la mortalidad por todas las causas, así como con la disminución de la mortalidad cardiovascular durante un seguimiento de 15 años.

La suplementación de omega 3 (EPA y DHA) necesaria para mover el índice omega-3 o la proporción AA / EPA a sus rangos objetivo (8-11% para el índice omega-3 o de 1,5 a 3 para el AA / EPA) es considerable para los estadounidenses. Con hombres estadounidenses sanos, se demostró que se necesitaban 5 gramos de EPA y DHA por día durante un período de 10 semanas para reducir la proporción AA / EPA de 23 a 2,5 ¹². Este nivel de suplementación fue mucho mayor que el utilizado en cualquiera de los ensayos citados en la declaración de Science Advisory. Asimismo, se ha demostrado que requiere entre 5 y 7,5 gramos de EPA y DHA para reducir el AA / EPA a menos de 2 en las mujeres americanas sanas¹³. A menos que se cumplan estos objetivos para cualquiera de los marcadores, es muy poco probable que se puedan producir suficientes resolvinas que generen una reducción significativa de los eventos cardiovasculares o de la moralidad cardiovascular. Para respaldar esa afirmación, uno de los ensayos citados en la declaración de Science Advisory indicó que la suplementación con niveles bajos de EPA y DHA (1 gramo por día) no tenía beneficios en el tratamiento de la degeneración macular seca relacionada con la edad¹⁴. Sin embargo, cuando se utilizó una dosis mucho más alta de ácidos grasos omega-3 (5 gramos de EPA y DHA por día) en otro estudio, se demostraron mejoras significativas¹⁵, en degeneración macular seca relacionada con la edad

Esto me lleva de nuevo a mi afirmación anterior de que las dosis no terapéuticas de ácidos grasos omega-3 no cambiarán significativamente ni la proporción AA / EPA ni el índice omega-3, generando así efectos placebo. Por el contrario, las dosis terapéuticas de ácidos grasos omega-3 traerán los mismos marcadores sustitutos a sus rangos objetivo apropiados, generando efectos terapéuticos.

Antes de que la comunidad cardiovascular pueda aceptar el uso de niveles más altos de ácidos grasos omega-3 en sangre, es necesario desplazar el enfoque actual en el uso de los niveles de colesterol LDL como el mejor marcador sustituto para la progresión de la enfermedad cardiovascular. Este marcador se ha vuelto más sospechoso ya que recientemente se demostró en un estudio de metaanálisis reciente, que los niveles de colesterol LDL no están correlacionados o incluso inversamente con la mortalidad por todas las causas después de los 60 años de edad¹⁶.

En resumen, se propone que se necesitan nuevos marcadores para determinar los niveles terapéuticos de los suplementos de ácidos grasos omega-3 necesarios para reducir el riesgo cardiovascular y aumentar la eficacia de cualquier intervención terapéutica si el objetivo es la reducción tanto de la enfermedad cardiovascular como de la mortalidad por todas las causas.

Referencias:

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